27.8.10

La Sindrome Fibromialgica o Fibromialgia.

Considerata di pertinenza reumatologica, la Sindrome Fibromialgica (FMS o SF)
 è identificata da una caratteristica di dolore diffuso e duraturo, caratterizzato da ricorrenza ben definita, per almeno tre mesi consecutivi. Il dolore ricorre nei
 tendini, legamenti, borse e tessuto muscolare, senza però aversi una minima condizione di infiammazione dei tessuti. Parzialmente, la sindrome si caratterizza per la anomala processazione dei segnali dolorifici a livello del Sistema Nervoso Centrale (CNS), e si distinguono due forme:  http://www.sindromefibromialgica.it/fibromialgia

Primaria, nella quale non si riscontrano cause cui ricollegarla, se non a livello delle strutture centrali, ricordate prima.  In particolare, si pensa che ogni condizione che altera il sonno profondo, cioè lo stadio III e IV del sonno, quello in cui si produce l'ormone della crescita e in cui la produzione di melatonina è più elevato, sia collegato alle caratteristiche primarie della sindrome. Quindi, non sempre il disturbo è associato con un numero minore di ore di sonno, quanto con la presenza di onde tipiche dello stadio alfa e fusi sigma, che vanno ad interferire con lo stadio profondo del sonno, alterandolo, e causando la sensazione di un sonno non ristorativo e stanchezza, pur se durato otto ore.

Un altra causa di SF primaria, sembra essere la vulnerabilità di alcuni soggetti verso lo "Stress Ossidativo", cioè un invecchiamento di alcuni tessuti, che non si traduce in vero e proprio danno quanto in processi locali che liberano fattori che mediano il dolore da parte delle cellule del tessuto fibro-muscolare. In sintesi sarebbe una suscettibilità nei confronti dei radicali liberi, gruppi chimici organici che trasportano carica positiva e che pur presenti in tutti i soggetti, nei pazienti che soffrono di SF, sarebbe assai più intensa e con maggiore invecchiamento e sofferenza dei tessuti interessati.

Secondaria, in cui la sindrome si rapporta a traumi fisici e psicologici, e ancora più spesso a disallineamenti scheletrici e posturali, malocclusioni dentali e cervicalgie. Inoltre, la sindrome può conseguire ad anni di disturbi causati da artrite reumatoide, lupus, ipotiroidismo, sindrome di Lyme, esposizioni a sostanze chimiche tossiche, quali le amalgame dentarie, uso di pentole in alluminio, particolari infezioni virali o anche batteriche, esposizioni ad agenti chimici tossici dell'ambiente o vivere in una casa insalubre. Anche movimenti ripetuti e stereotipati possono predisporre l'individuo a sviluppare la sindrome secondaria.
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E' bene soffermarci sul concetto di Sensibilizzazione centrale (central senzitization in inglese). Con questo termine, non si indica un disturbo patologico a livello psichiatrico o psicologico del cervello, ma una particolare forma di modulazione e processazione degli stimoli dolorosi di natura periferica (cioè che provengono dal corpo), che una volta giunti al cervello ed in particolare al Lobo Limbico, area deputata all'elaborazione del dolore (ma non solo), sono elaborati in modo anormalmente sensibile, al punto che i normali stimoli corporei che sono percepiti come non dolorosi nei soggetti sani, sono dai fibropazienti, percepiti come sensazioni corporee dolorose, in base ad alterazioni caratteristiche della sensibilità centrale.
Ecco un elenco dei termini e dei sintomi:

allodinia= sentire dolore quando non è presente;
parestesia= sentire formicolio alle estremità; sensazioni di bruciore o di calore o di freddo, a volte addirittura alternate nel tempo a un arto o ad entrambi o solo a mani e/o piedi e a volte solo ad alcune dita;
fascicolazioni=contrazioni di alcuni muscoli, sentirli come se tremano, pulsano, in dipendenza di normali movimenti o anche a riposo;
dolori associati alla pressione del corpo, ad esempio indolenzimento delle spalle, delle anche quando si giace sul fianco o delle caviglie e cosce, se accavallate; sensazioni di improvvisi formicolii o senso di camminamento di insetto su una mano o piede o gamba o braccio, a volte anche simmetricamente; sensazioni pressorie alle tempie o sotto le sopracciglia o sulla fronte o anche sulla parte nucale; dolori al collo, mandibole, spalle, gomiti, polsi e falangi delle mani e idem per gambe, caviglie e dorso e pianta dei piedi, accompagnate o meno da bruciore e /o formicolio;
altre sensazioni dolorose o anomale varie, legate o non legate a stress ambientali quali rumori, suoni, odori eccetera.
Spero di essere stato chiaro e fin dove si può, esauriente nell'elenco.

Ora, il significato di queste sensazioni dolorose si pensa sia in parte concausato da impulsi dolorosi distrettuali, dovuti ad altre patologie, nella SF secondaria, mentre nella primaria, ancora non sappiamo se i cambiamenti centrali (cioè del cervello), sono precedenti o si strutturano a seguito di qualche altra disfunzione.
In ogni caso, è ben chiaro che non siamo in presenza di dolori e alterazioni della sensibilità causati da disturbi psichici.
Quando i sintomi somatici della depressione o dell'ansia, si ritiene siano relati alla sintomatologia algica (ad esempio iperalgesia, dolori lombari, alle spalle, tempie, mandibole, affaticabilità, senso di sonno non riposante e altri ancora), allora non si deve porre diagnosi di FMPrimaria, né secondaria, quanto di depressione, disturbo d'ansia o postumi depressivi, dopo una fase di remissione, i quali andranno trattati con psicofarmaci adeguati e di norma sono assai sensibili e curabili, a differenza dei sintomi della FM, più coriacei e persistenti nel tempo.

In ogni caso, si deve tenere a mente che per un numero importante di ricercatori, i disturbi del sonno sono giudicati premonitori e precedenti all'instaurarsi della FM, considerato che quei soggetti che presentano una alterazione dei cicli sonno-veglia, della fase IV del sonno profondo non REM e alterazione dei cicli del sonno, che divengono di durata minore e più  numerosi, sono quelli che mostrano anche maggiormente il disturbo delle gambe senza riposo, il movimento a scossa dell'arto, e difficoltà di respiro durante il sonno.
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E' probabile che nella FM primaria, i disturbi del sonno, le concentrazioni di ossido nitrico nel sangue e nei muscoli, il livello di ione magnesio nella cellula (non quello circolante nel sangue), i livelli di serotonina, adrenalina e dopamina, nonchè alcune attività ormonali, tendano ad alterarsi precocemente e a promuovere anormalità nel cervello che si traducono anche nella anomala percezione del dolore.  http://chronicfatigue.about.com

Dott. alfredo lorenzi       per domande o chiarimenti, scrivere:
alfredolo502@libero.it



Principi di trattamento della fibromialgia

Robert Bennett , MD

Non esiste attualmente alcuna cura completa per la fibromialgia , ma la maggior parte dei pazienti FM può essere notevolmente aiutato prestando attenzione a quattro aree principali : dolore , esercizio fisico , sonno e Psiche .

Dolore.
L'uso di FANS in pazienti con fibromialgia è generalmente deludenti; è insolito per i pazienti con fibromialgia di sperimentare più di un rilievo del 20 % del loro dolore , ma molti ritengono che questo sia utile. Narcotici ( propossifene , codeina , morfina , ossicodone , metadone ) possono fornire un sollievo vale la pena di dolore in un piccolo sottogruppo di pazienti gravemente colpiti , ma i pazienti con fibromialgia sembrano particolarmente sensibili agli effetti collaterali degli oppioidi ( nausea , costipazione , prurito e la sfocatura mentale ) e spesso decidere contro l'uso a lungo termine di questi farmaci . Il problema spesso citato con la dipendenza si verifica raramente quando narcotici sono usati per trattare il dolore cronico .. Tramadol ( Ultram ) , un analgesico recentemente introdotto sembra fornire parziale , ma significativo , l'attenuazione del dolore in molti pazienti con fibromialgia - è attualmente oggetto di studi controllati. La gravità del dolore e la posizione di "hot spot" varia in genere da un mese all'altro , e l' uso giudizioso di iniezioni trigger point miofasciale e spray e tratto è utile in pazienti selezionati , ma dovrebbero essere considerate come un aiuto alla partecipazione attiva in un regolare stretching e aerobica programma di esercizio .

La valutazione da parte di un terapista occupazionale e fisica spesso fornisce suggerimenti pena su una migliore ergonomia , lo squilibrio biomeccanico e la formulazione di un programma di stretching regolare . Hands -on di terapia fisica trattamento con modalità calore è riservato ai maggiori razzi di dolore , in quanto non ci sono prove che la terapia a lungo termine altera il corso della malattia . Le stesse osservazioni possono essere fatte per agopuntura , TENS unità e varie tecniche di massaggio .

Esercizio .
Un programma delicato stretching e esercizio aerobico è essenziale per contrastare la tendenza di decondizionamento che porta alla progressiva disfunzione nei pazienti con fibromialgia . Prima di stretching, i muscoli devono essere riscaldati sia attivamente ginnastica dolce o passivamente da una piastra elettrica , bagno caldo o vasca idromassaggio. Stretching sarà di aiuto nel rilascio delle fasce muscolari , spesso stretti e se correttamente eseguito fornirà sollievo dal dolore. L'importo del tratto è importante . Stretching al punto di resistenza e poi tenendo il tratto consentirà l'apparato di Golgi tendine per segnalare le fibre muscolari a rilassarsi . Stretching fino al punto di maggiore dolore precipitare una contrazione delle fibre supplementari e hanno un effetto deleterio . Il tratto deve essere dolce e sostenuto per 60 secondi . Spesso i pazienti devono lavorare fino a questa quantità di tempo e di iniziare con 10-15 secondi e poi 10-15 secondi off . Ci sono buone evidenze che i pazienti con fibromialgia beneficiare di maggiore condizionamento aerobico , ma molti sono riluttanti a esercitare a causa di un aumento del dolore e la fatica . Tuttavia , la maggior parte dei pazienti , possono essere motivati ​​ad aumentare il loro livello di forma fisica se vengono fornite le linee guida realistici per l'esercizio e hanno regolare follow- up . Esercizio prescrizione dovrebbe enfatizzare senza impatto loading esercizio come l'uso di camminare , exercycles fisse e acqua - terapia. L' obiettivo finale è quello di esercitare 3 a 4 volte alla settimana dal 60 al 70 % della frequenza cardiaca massima per 20 a 30 minuti. La maggior parte dei pazienti con fibromialgia non possono iniziare a questo livello , ma è necessario stabilire uno schema regolare di esercizio fisico . Ho scoperto che un'iniziazione accettabile per la maggior parte dei pazienti è di iniziare con due o tre sedute di allenamento giornaliere di soli 3-5 minuti ciascuno . La durata deve quindi essere aumentata fino a che stanno facendo tre sessioni di 10 minuti , poi due sessioni di 15 minuti e, infine, una sessione di 20 a 30 minuti eseguito 3 volte a settimana .

Il sonno .
Tutti i pazienti con fibromialgia si lamentano della frammentazione del sonno non riposante . Deve essere sempre ricercata A causa trattabile per il disturbo del sonno . Per esempio, un piccolo numero di pazienti hanno apnea del sonno e beneficio dalla terapia a pressione positiva continua delle vie aeree. Altri pazienti hanno mioclono notturno associato ad una sindrome delle gambe senza riposo e spesso possono essere aiutati dalla prescrizione di clonazepam ( Klonopin ) , 0,1 mg al momento di coricarsi o carbidopa - levodopa ( Sinemet ) , 10/100 al momento di coricarsi . Nella maggior parte dei pazienti , il disturbo del sonno sembra essere radicata in difficoltà psicologica o causa del dolore stesso. Per esempio, una sindrome da dolore miofasciale conseguente regionale per un colpo di frusta può causare disturbi del sonno persistente , che alla fine porta alla comparsa di dolore muscoloscheletrico diffuso coerente con la fibromialgia ; questa transizione da dolore regionale per dolori diffusi in genere si verifica in un periodo di 6 a 18 mesi . In alcuni pazienti , borsite trocanterica o borsite subacromiale / tendinite causa una perturbazione del sonno ogni volta che il paziente gira su quel lato , e un trattamento appropriato della borsite ( vedi paragrafo precedente) può portare ad un modello di sonno più ristoratore . In molti pazienti con fibromialgia , il disturbo del sonno può essere aiutato dalla prescrizione giudizioso di un antidepressivo triciclico a basso dosaggio ( TCA ) . Le dosi necessarie per favorire il sonno ristoratore nella fibromialgia non sono nella gamma necessaria per curare la depressione . Attualmente sembra che ci sia alcun modo logico di sapere quale TCA prescrivere . Il farmaco ideale produrrebbe sonno ristoratore , con la sensazione di essere aggiornati al risveglio senza effetti collaterali . In realtà , alcuni pazienti sono eccessivamente sensibili al TCA e hanno un forte senso di " sbornia mattina " ; puo essere aiutato dal passaggio da uno degli agenti più sedativi ad una più stimolante TCA . Altri pazienti trovano TCA inaccettabile a causa di effetti indesiderati anticolinergici , come tachicardia , secchezza delle fauci e costipazione . La maggior parte dei TCA causare qualche aumento di peso, ma in alcuni pazienti questo può ammontare al 20 % del loro peso corporeo iniziale ed è quindi inaccettabile . L'autore spesso inizia la terapia TCA con una prova di quattro farmaci presi per 6 giorni ciascuno con un washout 1 giorni tra . I pazienti possono essere avvisati per avviare il farmaco su un Venerdì sera, per ridurre al minimo i disagi di un eventuale sbornia la mattina successiva . Se il paziente non ha preso una TCA prima, i seguenti farmaci e dosaggi in genere può essere utilizzato : amitriptilina ( Elavil , Endep ) , 10 mg al momento di coricarsi ; doxepin ( Sinequan , Adapin ) , 10 mg al momento di coricarsi ; nortriptilina ( Pamelor , Aventil ) , 10 mg al momento di coricarsi ; Trazadone ( Desyrel ) , 25 mg al momento di coricarsi e cycobenzaprine ( Flexeril ) 10 mg al momento di coricarsi - cycobenzaprine ha una struttura TCA ed è anche un rilassante muscolare . A meno che il paziente ha una grave malattia depressiva concomitante , l'autore non fa abitualmente sostenere gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRIs) come la fluoxetina ( Prozac ) , perché possono esacerbare l'insonnia e provoca agitazione . Quando gli SSRI sono utilizzati in pazienti con depressione maggiore concomitante , l'autore di solito prescrive un TCA basso dosaggio , come Trazadone 50 mg al momento di coricarsi . Alcuni pazienti con fibromialgia sono molto intollerante di ACT a causa di un giorno l'effetto sbornia persistente. In tali casi l'autore utilizza zolpidem ( Ambien ) 10 mg al momento di coricarsi , con istruzioni di non usarlo più di 3 volte a settimana .


Psiche .
I pazienti con dolore cronico spesso sviluppano disturbi psicologici secondari , come la depressione , la rabbia , la paura , il ritiro e l'ansia . A volte queste reazioni secondarie diventano il " grande problema " , tuttavia è un errore comune attribuire tutti i pazienti symptomatolgy ad una psiche aberrante . La diagnosi tempestiva e il trattamento di queste funzioni secondarie è essenziale per un'efficace gestione complessiva dei pazienti con fibromialgia . Alcuni pazienti sviluppano una capacità funzionale ridotta e hanno difficoltà a essere impiegato in modo competitivo . In questi casi il medico curante deve agire come un avvocato nel sanzionare un carico ridotto o modificato al lavoro ea casa . La filosofia complessiva del trattamento di pazienti affetti da fibromialgia , però , è quello di fornire loro aspettative realistiche di ciò che può essere fatto per aiutare e de- enfatizzare il ruolo dei farmaci . Frequenti visite a fisioterapisti, massaggiatori , chiropratici o una dipendenza iniezioni trigger point miofasciale ripetute dovrebbero essere scoraggiati . A meno che il paziente ha una malattia psichiatrica evidente , rinvio a psichiatri è di solito non produttivi . Psicologia, consulenza , in particolare l'uso di tecniche come la ristrutturazione cognitiva e biofeedback , possono beneficiare alcuni pazienti che stanno avendo difficoltà nel far fronte con le realtà del vivere con il loro dolore e problemi connessi .





Capire dolore miofasciale

                                                       Robert Bennett MD

E 'stato stimato che circa 44 milioni di americani hanno problemi di dolore miofasciale ( 1 ) . Uno studio condotto da un gruppo di pratica di medicina interna ha trovato che il 30 % dei pazienti con disturbi di dolore aveva punti attivi trigger miofasciali ( 2 ) . Un rapporto da una clinica specializzata nel dolore testa e del collo riportato una eziologia miofasciale nel 55 % dei casi ( 3) . Pazienti valutati in un centro di gestione del dolore sono stati trovati per avere un componente miofasciale al loro dolore nel 95 % dei casi ( 4 ) . C'è una crescente consapevolezza che i punti trigger miofasciali attivi svolgono spesso un ruolo nei sintomi dei pazienti con mal di testa tensione ( 5 ) , mal di schiena , dolore al collo ( 6 ​​) , dolore temporomandibolare ( 7 ) , avambraccio e il dolore della mano ( 8 ) , posturale dolore ( 9 ) , pelvico / urogenitale sindromi dolorose .

Nell'interpretare i risultati degli studi di prevalenza , è importante distinguere tra i punti trigger miofasciali attivi e latenti punti trigger miofasciali . Latenti punti trigger miofasciali sono definiti come aree di gara nel muscolo , in associazione con le altre caratteristiche cliniche del punto di trigger ( vedi tabella 1 ) , in assenza di sindrome di dolore associato . Punti trigger miofasciali attivi sono associati con una sindrome di dolore che viene riprodotto dalla ditta palpazione della zona trigger.

Ad esempio , Sola ha trovato punti trigger latenti nei muscoli del cingolo scapolare del 54% delle donne e il 45 % dei soggetti di sesso maschile che erano completamente asintomatica ( 10) .

Non sono stati effettuati studi di prevalenza di sindromi da dolore miofasciale nel contesto della pratica reumatologia, ma è l'esperienza dell'autore che problemi di dolore miofasciale sono spesso componenti diagnosticati / trattati di dolore in osteoartrite , artrite reumatoide , lupus sistemico e altri disturbi reumatici comuni .

diagnosi

La diagnosi clinica del dolore miofasciale è criticamente dipendente dal proprio medico di essere a conoscenza di questa diagnosi come una possibile causa per alcuni del vostro dolore ( 11 ) . Sindromi da dolore miofasciale può imitare un gran numero di altri disturbi , quindi non vi è una necessità di eseguire un esame fisico completo , con opportune indagini . Dolore miofasciale presenta tipicamente come un sordo profonda sensazione di dolore che è aggravata con l'uso dei muscoli coinvolti , così come fattori di stress psicologici che causano aumento della tensione muscolare ( 12 ) . La caratteristica clinica distintiva di dolore miofasciale è il ritrovamento di un trigger point . Questo è un punto ben definito di tenerezza focale all'interno di un muscolo . Talvolta ferma palpazione di questa concentrazione provoca dolore in cui una distribuzione che riproduce i sintomi del paziente . Importante, dolore riferito da un punto di innesco non segue una distribuzione radice del nervo ( cioè non è dermatomerica ) . La palpazione di solito rivela un indurimento ropelike delle fibre muscolari associati , spesso definito come la " banda tesa " . A volte , scattare questa band o needling il punto di attivazione produce una risposta contrazione localizzata dei muscoli coinvolti . Questa risposta di contrazione può essere riproducibile suscitato solo nei muscoli piuttosto superficiali .

Dolore miofasciale spesso il risultato di lesioni muscolari o da sforzo ripetitivo . Nel clima medica corrente , soprattutto negli Stati Uniti , tutta una serie di indagini spesso costosi sono solitamente stati intrapresi prima la possibilità di una diagnosi di dolore miofasciale è considerato. Alcuni pazienti , che già hanno una causa ben definita per il loro dolore muscolo-scheletrico (artrite reumatoide ad esempio ) , possono sviluppare una sindrome da dolore miofasciale che va riconosciuto , in quanto si presume che tutto il loro dolore emana da loro diagnosi primaria . Dolore miofasciale ha determinate caratteristiche cliniche che di aiuto nel considerare questa diagnosi . Il dolore è tipicamente descritto come una sensazione di profondo dolore, spesso con una sensazione di rigidità nella zona interessata ; questo è talvolta descritto in termini di rigidità articolare . Dolore miofasciale è aggravato dall'uso del muscolo coinvolto ( s ) , stress psicologico , ansia , squilibri freddo e posturale . Radiazione da un punto di innesco può essere descritto in termini di parestesie e quindi mimare i sintomi di una radicolopatia cervicale o lombare . La debolezza muscolare secondaria a disuso può presentare con sintomi di debolezza, scarsa coordinazione , la tolleranza lavorativa ridotta , stanchezza e disturbi del sonno . I pazienti con dolore miofasciale che coinvolgono i muscoli del collo e del viso possono presentare sintomi di vertigini , acufeni e scarso equilibrio .

 Le caratteristiche di un trigger point miofasciale :

1 . Punto focale di tenerezza alla palpazione del muscolo coinvolto

2 . Riproduzione di dolore denuncia da punto di attivazione palpazione ( circa 3 kg di pressione)

3 . Palpazione rivela un indurimento del muscolo adiacente ( la "banda insegnato " )

4 . Range di movimento limitato nel muscolo coinvolto

5 . Spesso pseudo- debolezza del muscolo coinvolto ( senza atrofia )

6 . Spesso dolore riferito sulla continuato ( ~ 5 secondi ) di pressione sopra il punto di trigger .


 I sintomi più comuni di dolore miofasciale

Una sindrome da dolore miofasciale può essere dovuto a un solo punto di innesco , ma più comunemente ci sono diversi punti di innesco responsabili di ogni problema del dolore regionale . Non è raro che il problema deve essere iniziata con un livello di attivazione unico con il successivo sviluppo di punti trigger satellite che si evolvono nel tempo a causa dello squilibrio meccanico derivante dalla ridotta gamma di movimento e pseudo - debolezza. La persistenza di un livello di attivazione può portare a cambiamenti neuroplastici a livello del corno dorsale che provoca l'amplificazione della sensazione di dolore ( cioè sensibilizzazione centrale ) con una tendenza a diffondersi oltre i suoi confini originali ( cioè espansione di campi recettivi ) ( 13 ) . In alcuni casi segmentale sensibilizzazione centrale porta a fenomeni di dolore speculare ( cioè dolore sul lato opposto del corpo nella stessa distribuzione segmentale ) e in altri casi una diffusione progressiva segmentale sensibilizzazione centrale dà origine al dolore diffuso che caratterizza fibromialgia ( 14 ) .

 Lombalgia

Lombalgia acuta ha molte cause . Alcuni sono potenzialmente gravi , come le metastasi del cancro , osteomielite , ernie del disco massicce (ad esempio la sindrome della cauda equina ) , fratture vertebrali , cancro del pancreas e aneurismi aortici . Tuttavia, la causa più comune di mal di schiena acuto è il cosiddetto ceppo lombosacrale . Nel 95 % dei casi questo si risolve entro tre mesi . In quei casi che non risolvono lo sviluppo di una sindrome cronica lombalgia è di solito accompagnata dal ritrovamento di punti trigger miofasciali attivi . Simons di 15 descrive tronco e dei muscoli pelvici , che possono essere coinvolte nella lombalgia ( 10) . Il gruppo muscolare più comunemente coinvolgere è il quadrato dei lombi ; il dolore che emana da punti trigger in questi muscoli si avverte fin parte bassa della schiena con radiazioni occasionale in una distribuzione sciatico o nei testicoli . I punti trigger che coinvolgono i ileopsoas sono anche una causa comune di lombalgia cronica . La distribuzione tipica di dolore ileopsoas è una striscia verticale nella regione lombare e la porzione superiore della parte anteriore della coscia . I punti trigger all'origine del gluteo medio dalla cresta iliaca sono causa comune per la lombalgia nel sacrale e gluteo con un modello di riferimento per la regione dell'anca esterna .

 Al collo e dolore alla spalla

Punti trigger latenti sono constatazione universale in molti dei muscoli del collo posteriore e parte superiore della schiena . Punti trigger attivi riguardano generalmente la porzione superiore del trapezio ed elevatore della scapola . Punti trigger trapezio superiore dolore riferito alla parte posteriore del collo e non di rado l'angolo della mandibola . Elevatore della scapola punti trigger causano dolore all'angolo del collo e della spalla ; questo dolore è spesso descritto come lancinante , soprattutto in uso attivo di questo muscolo . Come molti dei muscoli di questa zona hanno una importante funzione posturale sono comunemente attivati ​​nel impiegati e problemi di sviluppo causano mal allineamento della colonna vertebrale ( ad esempio la sindrome delle gambe breve , dell'emibacino e scoliosi ) . Come trapezio e elevatore della scapola atto superiore sinergicamente con diversi altri muscoli in elevazione e fissazione della scapola è comune per un livello di attivazione unico in questa regione di iniziare una diffusione di punti trigger satellite attraverso muscoli adiacenti che fanno parte della stessa unità funzionale .

 dolore all'anca

Il dolore derivante da disturbi dell'articolazione dell'anca si fa sentire in all'inguine e aspetto inferiore mediale della coscia anteriore. Questa distribuzione è raro in sindromi da dolore miofasciale tranne che per il dolore ileopsoas . La grande maggioranza dei pazienti si lamentano del dolore all'anca infatti localizzare il loro dolore per l'aspetto esteriore dell'anca . In alcuni pazienti questo è dovuto ad una borsite trocanterica , ma nella maggior parte dei casi è correlata a punti trigger miofasciali nei muscoli adiacenti . Di gran lunga i più comuni punti di innesco che danno origine a dolore all'anca esterno sono quelli tra gli allegati del gluteo medio e minimus muscoli nel grande trocantere .

 dolore pelvico

La muscolatura del pavimento pelvico è una vista comune per i punti trigger miofasciali . Vi è un crescente riconoscimento da parte di ginecologi e urologi che sindromi dolorose descritti in termini di prostatite , coccydnia , vulvodinia e l'endometriosi sono spesso accompagnate da punti trigger miofasciali attivi . Uno dei muscoli più comunemente coinvolti intrapelviche è il muscolo elevatore dell'ano ; la sua distribuzione dolore è basso gluteo centrale.

 Mal di testa

Attivi punti trigger miofasciali nei muscoli del collo spalla e viso sono una fonte comune di mal di testa (15) . In molti casi il mal di testa ha le caratteristiche della cosiddetta cefalea tensiva , ma vi è una crescente accettazione del fatto che i punti trigger miofasciali possono avviare emicrania classica o far parte di un complesso di tensione mal di testa / emicrania misto. Per esempio sterno- cleido punti trigger mastoide riferiscono dolore alla faccia anteriore e la zona sopraorbitali . Punti trigger trapezio superiore riferiscono dolore alla fronte vertice e tempio. Punti trigger nei muscoli cervicali profondi del collo possono causare occipitale postale e dolore retro- orbitale .

 dolore alla mascella

C'è una interrelazione complessa tra temporo disfunzioni articolari e punti trigger miofasciali ( 3) punti trigger comuni coinvolti nella mascella sindromi dolorose sono le massetters , pterigoidi , trapezio superiore e superiore mastoideo sterno- cleido .

 Dolore Upper Limb

Muscoli aderenti alla scapola sono siti comuni per punti trigger che possono causare dolore arto superiore ( 16 ) . Tra queste, il sottoscapolare , sottospinoso , grande rotondo e dentato . Non è raro per i punti trigger in questi luoghi per il dolore riferiscono a due mani del polso e delle dita . Lesioni flessione estensione al collo spesso attivano un trigger point nel piccolo pettorale con un dolore che si irradia o lungo il lato ulnare del braccio e nel mignolo . Sindromi da dolore miofasciale dell'arto superiore sono spesso diagnosticate come spalla congelata , radicolopatia cervicale o sindrome dello stretto toracico ( 10) .

Dolore agli arti inferiori

Punti trigger nella fascia lata tensore e ileo tibiale banda possono essere responsabili per il dolore laterale della coscia e il dolore laterale ginocchio. Dolore anteriore del ginocchio può derivare da punti trigger in vari componenti della muscolatura del quadricipite. Il dolore posteriore del ginocchio può derivare da punti trigger nei muscoli posteriori della coscia e popliteo . Punti trigger nel tibiale anteriore e dei muscoli peroneo lungo può causare dolore alla gamba anteriore e laterale della caviglia , rispettivamente . Sindromi da dolore miofasciale che coinvolgono questi muscoli sono spesso associate a lesioni alla caviglia o un piede di troppo prona . Dolore sciatica può essere imitato da un punto di trigger nella parte posteriore del muscolo gluteo minimus .

 Toracico e dolore addominale

Disturbi che interessano intratoracica e organi intra - addominali sono alcuni dei problemi più comuni incontrati nella medicina interna . Per esempio , dolore toracico anteriore è una causa frequente per i ricoveri d' emergenza , ma nella maggior parte dei pazienti un infarto del miocardio non viene trovato . In alcuni casi il dolore toracico è causato da punti trigger nei muscoli della parete toracica anteriore (17) . Grande pettorale punti trigger causano omolaterale dolore toracico anteriore con radiazioni lungo il lato ulnare del braccio - imitando così il dolore ischemico cardiaco . Un punto di trigger nel muscolo sternalis provoca in genere una profonda sensazione di retrosternale dolorante. I punti trigger alle inserzioni superiore e inferiore dei muscoli retto addominale possono mimare il disagio delle infezioni della cistifellea e vescica , rispettivamente . È importante notare che i punti trigger miofasciali possono accompagnare disturbi intratoracica e visceri intra -addominale , e quindi una diagnosi di una causa miofasciale isolato a sintomi devono mai essere fatto senza un workup appropriato .

 Nesso di causalità

La base precisa per il punto di fenomeni di innesco non è ancora pienamente compreso . C'è un accordo generale che le registrazioni elettromiografiche da punti trigger mostrano attività spontanea a bassa tensione simile potenziali di placca spike (18) . Simons prevede un trigger point miofasciale di essere " un cluster di numerosi loci microscopica se intensa anomalia che sono sparsi in tutto il nodulo di gara " (10 ) . Si ritiene che questi loci derivano da una crisi energetica focale ( da lesioni o uso ripetitivo ) che provoca la contrazione delle unità sarcomeric focali dovuta al rilascio di calcio dal reticolo sarcoplasmatico . Fattori comunemente citati come predisponente per innescare la formazione di punto includono decondizionamento , cattiva postura , stress meccanico ripetitivo , lo squilibrio meccanico ( es. lunghezza delle gambe disuguaglianza ) , disturbi articolari , sonno non ristoratore e carenze vitaminiche .

Qui è un cartone animato di un complesso trigger point visto in una sezione longitudinale del muscolo . Il componente superiore rappresenta un muscolo con una banda tesa . Il componente centrale rappresenta una vista ingrandita della banda tesa contenente un focus punto trigger attivo . Il componente inferiore rappresenta un ulteriore ingrandimento della band e punto di trigger di messa a fuoco teso mostrando contrazione nodi (unità del sarcomero contratto ) . Si prevede che questi nodi contratti sono responsabili della nodularità della banda tesa .




 prognosi

Semplici sindromi da dolore miofasciale di solito si risolvono con adeguata correzione dei fattori predisponenti e di trattamento miofasciale ( 12 ) . Se i sintomi sono persistenti , a causa della gestione inefficace , lo sviluppo di segmentale sensibilizzazione centrale può portare a un disturbo dolore ostinatamente recalcitrante . In alcuni casi , la diffusione della sensibilizzazione centrale conduce alla diffusa sindrome di dolore di fibromialgia .

 trattamento

Per una gestione efficace delle sindromi da dolore miofasciale richiede attenzione alle seguenti questioni (19) .

 Posturale ed ergonomica

L'elemento più critico nella gestione efficace delle sindromi da dolore miofasciale è la correzione dei fattori predisponenti ( vedi sopra) . Questi interferiscono con la capacità del muscolo di recuperare pienamente e sono la ragione più comune per i fallimenti del trattamento .

 allungamento

I muscoli coinvolti in sindromi da dolore miofasciale sono accorciati a causa delle contrazioni focali di cui sopra di unità sarcomeriche . Si pensa che queste contrazioni focali provocare il consumo di ATP prolungata e che il ripristino di un muscolo per la sua intera lunghezza tratto spezza il legame tra la crisi energetica e la contrazione delle unità sarcomeriche . Allungamento efficace è più comunemente raggiunto attraverso la tecnica di spray e stretch ( 20 ) . Ciò comporta l' applicazione cutanea , lungo l'asse del muscolo , cloruro di etile spruzzo mentre allo stesso tempo passivamente stiramento del muscolo coinvolto . Altre tecniche per migliorare efficace stiramento includono trigger point a rilascio di pressione , posta isometrico relax , inibizione reciproca e massaggi carezze profonda ( 10)

 potenziamento

Muscoli che ospitano i punti trigger di solito diventano deboli a causa degli effetti inibitori del dolore . Un programma di rafforzamento lentamente progressiva è essenziale per ripristinare la piena funzionalità e ridurre al minimo il rischio di recidiva e la perpetuazione di punti trigger satellitari.

 Iniezioni punto di trigger

Iniezione di punti trigger generalmente considerato come il mezzo più efficace di inattivazione diretta. Una tecnica infarcendo utilizzando un ago sottile per inattivare tutti i focolai all'interno di un locus soglia è l'elemento critico della terapia trigger point di successo ( 21 ) . La localizzazione precisa del punto di trigger viene confermata se si ottiene una risposta contrazione locale; tuttavia questo può non essere evidente quando needling muscoli profondamente bugiardi. Eliminazione di successo del punto di trigger di solito si traduce in un rilassamento della banda tesa . Sebbene agugliatura secco è efficace , l'uso di un anestetico locale ( lidocaina 1 % o 1 % procaina ) contribuisce a confermare l'accuratezza dell'iniezione e fornisce gratificazione immediata per pazienti ( 22) . Non ci sono prove che l'iniezione di corticosteroidi fornisce alcun effetto maggiore . Un ruolo benefico per la tossina botulinica in iniezioni trigger point non è stato finora dimostrato in modo conclusivo .

 farmaci

Attualmente non vi è alcuna prova che qualsiasi forma di trattamento farmacologico di uomini ottavi punti trigger miofasciali (20) . FANS e altri analgesici di solito forniscono sollievo sintomatico moderata . Farmaci antidepressivi triciclici , che modulano il dolore a livello centrale , sono spesso di beneficio soprattutto in quei pazienti con disturbi del sonno associati . In dell'autore esperienza , tizanidina ( un rilassante muscolare che migliora anche il dolore attivando alfa 2 recettori adrenergici ) è spesso un utile complemento in difficili da trattare sindromi da dolore miofasciale .

 tecniche psicologiche

In gravi sindromi da dolore miofasciale , che non rispondono al trattamento , i pazienti spesso diventano ansiosi e depressi . Questi disturbi dell'umore devono essere riconosciuti e opportunamente trattati . Tensione muscolare persistente aggrava il dolore di punti trigger miofasciali e spesso può uno essere efficacemente gestita con EMG biofeedback , terapia cognitivo-comportamentale e tecniche di rilassamento ipnotico / meditazione



Understanding Myofascial Pain

                                                       
Robert Bennett MD 
It has been estimated that some 44 million Americans have myofascial pain problems (1). A study from an internal medicine group practice found that 30% of patients with pain complaints had active myofascial trigger points (2). A report from a clinic specializing in head and neck pain reported a myofascial etiology in 55% of cases (3). Patients evaluated in one pain management center were found to have a myofascial component to their pain in 95% of cases (4).  There is increasing awareness that active myofascial trigger points often play a role in the symptoms of patients with tension headaches (5), low back pain, neck pain (6), temporomandibular pain (7), forearm and hand pain (8), postural pain (9), pelvic/urogenital pain syndromes.
In interpreting the results of prevalence studies, it is important to distinguish between active myofascial trigger points and latent myofascial trigger points. Latent myofascial trigger points are defined as tender areas in muscle, in association with the other clinical features of the trigger point (see table 1), in the absence of associated pain syndrome. Active myofascial trigger points are associated with a pain syndrome that is reproduced by firm palpation of the trigger area.
For instance, Sola found latent trigger points in the shoulder girdle muscles of 54% of female and 45% of male subjects who were completely asymptomatic (10).
There have been no prevalence studies of myofascial pain syndromes in the context of rheumatology practice, but it is the author's experience that myofascial pain problems are often undiagnosed / untreated components of pain in osteoarthritis, rheumatoid arthritis, systemic lupus and other common rheumatic disorders.  
Diagnosis
The clinical diagnosis of myofascial pain is critically dependent on your doctor  being aware of this diagnosis as a possible cause for some of your pain (11). Myofascial pain syndromes may mimic a large number of other disorders, thus there is a necessity to perform a thorough physical examination, with appropriate investigations. Myofascial pain characteristically presents as a dull deep aching sensation which is aggravated by use of the involved muscles as well as psychological stressors that cause increased muscle tension (12).  The defining clinical characteristic of myofascial pain is the finding of a trigger point. This is a well-defined point of focal tenderness within a muscle. Sometimes firm palpation of this focus elicits pain in a referred distribution that reproduces the patient’s symptoms. Importantly, referred pain from a trigger point does not follow a nerve root distribution (i.e. it is not dermatomal). Palpation usually reveals a ropelike induration of the associated muscle fibers, often referred to as the “taut band”. Sometimes, snapping this band or needling the trigger point produces a localized twitch response of the involved muscle.  This twitch response can only be reproducibly elicited in fairly superficial muscles.  
Myofascial pain often results from muscle injury or repetitive strain. In the current medical climate, especially in United States, a whole array of often expensive investigations have usually been undertaken before the possibility of a myofascial pain diagnosis is considered.  Some patients, who already have a well-defined cause for their musculoskeletal pain (e.g. rheumatoid arthritis), may develop a myofascial pain syndrome that goes unrecognized, as it is assumed that all their pain emanates from their primary diagnosis. Myofascial pain has certain clinical characteristics that aid in considering this diagnosis. The pain is typically described as a deep aching sensation, often with a feeling of stiffness in the involved area; this is sometimes described in terms of joint stiffness. Myofascial pain is aggravated by use of the involved muscle(s), psychological stressors, anxiety, cold and postural imbalance. Radiation from a trigger point may be described in terms of paresthesiae and thus mimic the symptoms of a cervical or lumbar radiculopathy. Muscle weakness secondary to disuse may present with symptoms weakness, poor coordination, reduced work tolerance, fatigue and sleep disturbance. Patients with myofascial pain involving the neck and face muscles may experience  symptoms of dizziness, tinnitus and poor balance.
 The characteristic features of a myofascial trigger point: 
1. Focal point of tenderness to palpation of the involved muscle
2. Reproduction of pain complaint by trigger point palpation (about 3 kg pressure)
3. Palpation reveals an induration of the adjacent muscle (the “taught band”)
4. Restricted range of movement in the involved muscle
5. Often pseudo-weakness of the involved muscle (no atrophy)
6. Often referred pain on continued (~5 secs) pressure over trigger point.






 
 
Common Symptoms of Myofascial Pain
A myofascial pain syndrome may be due to just one trigger point, but more commonly there are several trigger points responsible for any given regional pain problem. It is not uncommon for the problem to be initiated with a single trigger point with the subsequent development of satellite trigger points that evolve over time due to the mechanical imbalance resulting from reduced range of movement and pseudo-weakness. The persistence of a trigger point may lead to neuroplastic changes at the level of the dorsal horn which results in amplification of the pain sensation (i.e. central sensitization) with a tendency to spread beyond its original boundaries (i.e. expansion of receptive fields) (13). In some instances segmental central sensitization leads to the phenomena of mirror image pain (i.e. pain on the opposite side of the body in the same segmental distribution) and in other instances a progressive spread of segmental central sensitization gives rise to the widespread pain that characterizes fibromyalgia (14).
 Low back pain
Acute low back pain has many causes.  Some are potentially serious, such as cancer metastases, osteomyelitis, massive disk herniations (e.g. cauda equina syndrome), vertebral fractures, pancreatic cancer and aortic aneurysms.  However the commonest cause of acute back pain is so-called lumbosacral strain. In 95% of cases this resolves within three months. In those cases that do not resolve the development of a chronic low back pain syndrome is usually accompanied by the finding of active myofascial trigger points. Simons of describes 15 torso and pelvic muscles which may be involved in low back pain (10). The most commonly involve muscle group is the quadratus lumborum; pain emanating from trigger points in these muscles is felt fin the low back with occasional radiation in a sciatic distribution or into the testicles.  Trigger points involving the iliopsoas are also a common cause of chronic low back pain.  The typical distribution of iliopsoas pain is a vertical band in the low back region and the upper portion of the anterior thigh. Trigger points at the origin of the gluteus medius from the iliac crest are common cause for low back pain in the sacral and buttock with a referral pattern to the outer hip region.
 Neck and shoulder pain
Latent trigger points are universal finding in many of the muscles of the posterior neck and upper back. Active trigger points commonly involve the upper portion of the trapezius and levator scapula.  Upper trapezius trigger points referred pain to the back of the neck and not uncommonly to the angle of jaw.  Levator scapula trigger points cause pain at the angle of the neck and shoulder; this pain is often described as lancinating, especially on active use of this muscle. As many of the muscles in this area have an important postural function they are commonly activated in office workers and developmental problems causing spinal malalignment (e.g. short leg syndrome, hemipelvis and scoliosis). As the upper trapezius and levator scapulae act synergistically with several other muscles in elevation and fixation of the scapula it is common for a single trigger point in this region to initiating a spread of satellite trigger points through adjacent muscles which are part of the same functional unit.
 Hip pain
Pain arising from disorders of the hip joint is felt in the groin and the lower medial aspect of the anterior thigh. This distribution is uncommon in myofascial pain syndromes except for iliopsoas pain.  The great majority of patients complain of hip pain in fact localize their pain to the outer aspect of the hip.  In some patients this is due to a trochanteric bursitis, but in the majority of cases it is related to myofascial trigger points in the adjacent muscles.  By far the commonest trigger points giving rise to outer hip pain are those in the attachments of the gluteus medius and minimus muscles into the greater trochanter.
 Pelvic pain
The pelvic floor musculature is a common sight for myofascial trigger points.  There is increasing recognition by gynecologists and urologists that pain syndromes described in terms of prostatitis, coccydnia, vulvodynia and endometriosis are often accompanied by active myofascial trigger points. One of the most commonly involved intrapelvic muscles is the levator ani; its pain distribution is central low buttock.
 Headaches
Active myofascial trigger points in the muscles of the shoulder neck and face are a common source of headaches (15).  In many instances the headache has the features of so-called tension headache, but there is increasing acceptance that myofascial trigger points may initiate classical migraine headaches or be part of a mixed tension/migraine headache complex.  For instance sterno-cleido mastoid trigger points refer pain to the anterior face and supraorbital area.  Upper trapezius trigger points refer pain to the vertex forehead and temple. Trigger points in the deep cervical muscles of the neck may cause post occipital and retro-orbital pain.
 Jaw pain
There is a complex interrelationship between temporomandibular joint dysfunction and myofascial trigger points (3) Common trigger points involved in jaw pain syndromes are the massetters, pterygoids, upper trapezius and upper sterno-cleido mastoid.
 Upper Limb pain
The muscles attached to the scapula are common sites for trigger points that can cause upper limb pain (16). These included the subscapularis, infraspinatus, teres major and serratus anterior. It is not uncommon for trigger points in these locations to refer pain two the wrist hand and fingers. Extension flexion injuries to the neck often activate a trigger point in the pectoralis minor with a radiating pain or down the ulnar side of the arm and into the little finger. Myofascial pain syndromes of the upper limb are often misdiagnosed as frozen shoulder, cervical radiculopathy or thoracic outlet syndrome (10).
Lower limb pain
Trigger points in the tensor fascia lata and ilio tibial band may be responsible for lateral thigh pain and lateral knee pain respectively. Anterior knee pain may result from trigger points in various components of the quadriceps musculature.  Posterior knee pain can result from trigger points in the hamstring muscles and popliteus. Trigger points in the anterior tibialis and the peroneus longus muscles may cause pain in the anterior leg and lateral ankle respectively. Myofascial pain syndromes involving these muscles are often associated with ankle injuries or an excessively pronated foot.  Sciatica pain may be mimicked by a trigger point in the posterior portion of the gluteus minimus muscle.
 Chest and abdominal pain
Disorders affecting intrathoracic and intra-abdominal organs are some of the commonest problems encountered in internal medicine.  For instance, anterior chest pain is a frequent cause for the emergency room admissions, but in the majority of patients a myocardial infarction is not found. In some cases the chest pain is caused by trigger points in the anterior chest wall muscles (17).  Pectoralis major trigger points cause ipsilateral anterior chest pain with radiation down the ulnar side of the arm – thus mimicking cardiac ischemic pain. A trigger point in the sternalis muscle typically causes a deep substernal aching sensation. Trigger points at the upper and lower insertions of the rectus abdominus muscles may mimic the discomfort of gall bladder and bladder   infections respectively.  It is important to note that myofascial trigger points may accompany disorders of intrathoracic and intra-abdominal viscera, and thus a diagnosis of an isolated myofascial cause for symptoms should never be made without an appropriate workup.
 Causation
The precise basis for the trigger point phenomena is still not fully understood. There is a general agreement that electromyographic recordings from trigger points show low voltage spontaneous activity resembling endplate spike potentials (18). Simons envisions a myofascial trigger point to be “a cluster of numerous microscopic loci if intense abnormality that are scattered throughout the tender nodule” (10). It is thought that these loci result from a focal energy crisis (from injury or repetitive use) that results in contraction of focal sarcomeric units due to calcium release from the sarcoplasmic reticulum.  Factors commonly cited as predisposing to trigger point formation include deconditioning, poor posture, repetitive mechanical stress, mechanical imbalance (e.g. leg length inequality), joint disorders, non-restorative sleep and vitamin deficiencies.
Here is a cartoon of a trigger point complex seen in a longitudinal section of muscle. The top component represents a muscle with a taut band.  The middle component represents a magnified view of the taut band containing an active trigger point focus.  The lower component represents further magnification of the taut band and trigger point focus showing contraction knots (contracted sarcomere units).  It is envisaged that these contraction knots are responsible for the nodularity of the taut band.

 Prognosis
Uncomplicated myofascial pain syndromes usually resolve with appropriate correction of predisposing factors and myofascial treatment (12). If the symptoms are persistent, due to ineffective management, the development of segmental central sensitization may lead to a stubbornly recalcitrant pain disorder.  In some such cases, the spread of central sensitization leads to the widespread pain syndrome of fibromyalgia.
 Treatment
For effective management of myofascial pain syndromes requires attention to the following issues (19).
 Postural and ergonomic
The most critical element in the effective management of myofascial pain syndromes is the correction of predisposing factors (see above).  These interfere with the ability of the muscle to fully recover and are the commonest reason for treatment failures.
 Stretching
The muscles involved in myofascial pain syndromes are shortened due to the aforementioned focal contractions of sarcomeric units. It is thought to these focal contractions result in on prolonged ATP consumption and that the restoration of a muscle to its full stretch length breaks the link between the energy crisis and contraction of sarcomeric units. Effective stretching is most commonly achieved through the technique of spray and stretch (20).  This involves the cutaneous application, along the axis of the muscle, of ethyl chloride spray while at the same time passively stretching the involved muscle.  Other techniques to enhance effective stretching include trigger point to pressure release, post isometric relaxation, reciprocal inhibition and deep stroking massage (10)
 Strengthening
Muscles harboring trigger points usually become weak due to the inhibitory effects of pain. A program of slowly progressive strengthening is essential to restore full function and minimize the risk of recurrence and the perpetuation of satellite trigger points.
 Trigger point injections
Injection of trigger points it generally considered to be the most effective means of direct inactivation.  A peppering technique using a fine needle to inactivate all the foci within a trigger point locus is the critical element of successful trigger point therapy (21).  Accurate localization of the trigger point is confirmed if a local twitch response is obtained; however this may not be obvious when needling deeply lying muscles.  Successful elimination of the trigger point usually results in a relaxation of the taut band.  Although dry needling is effective, the use of a local anesthetic (1% lidocaine or 1% procaine) helps confirm the accuracy of the injection and provides instant gratification for patients (22). There is no evidence that the injection of corticosteroids provides any enhanced effect.  A beneficial role for botulinum toxin in trigger point injections has not so far been conclusively demonstrated.
 Medications
Currently there is no evidence that any form of drug treatment of men eighths myofascial trigger points (20).  NSAIDs and other analgesics usually provide moderate symptomatic relief. Tricyclic antidepressant drugs, which modulate pain at the central level, are often of benefit especially in those patients with an associated sleep disturbance.  In the author’s experience, tizanidine (a muscle relaxant which also ameliorates pain by activating alpha 2 adrenergic receptors) is often a useful adjunct in difficult to treat myofascial pain syndromes.
 Psychological techniques
In severe myofascial pain syndromes, that are not responding to treatment, patients often become anxious and depressed.  These mood disorders need to be recognized and appropriately treated. Persistent muscle tension exacerbates the pain of myofascial trigger points and can often one be effectively managed with EMG biofeedback, cognitive behavioral therapy and hypnotic/meditation relaxation techniques.

References   
     (1)   Wheeler AH. Myofascial pain disorders: theory to therapy. Drugs 2004; 64(1):45-62.